Nueva estrategia de tamizaje farmacológico para el descubrimiento de potenciales fármacos antiinflamatorios integrando modelos in silico e in vivo

Nueva estrategia de tamizaje farmacológico para el descubrimiento de potenciales fármacos antiinflamatorios integrando modelos in silico e in vivo

Ciencias farmacéuticas

Ciencias de la Educación

En la presente tesis se propone una nueva estrategia de tamizaje farmacológico que incluye modelos in silico e in vivo utilizando Danio rerio (peces cebra) para el cribado computacional y experimental de bases de datos, respectivamente, con la posterior corroboración in vivo de la actividad antiinflamatoria en roedores y la determinación in vitro del posible mecanismo de acción. Se obtienen y validan nuevos modelos matemáticos utilizando descriptores moleculares TOMOCOMD-CARDD y análisis discriminante lineal, que luego se utilizan para la confección de sistemas multiclasificadores (SMC) que permitan la identificación virtual de compuestos antiinflamatorios. El mejor SMC muestra un buen poder predictivo y su desempeño es superior a todos los modelos reportados en la literatura, sobre todo desde el punto de vista de su amplio dominio de aplicación. Los candidatos virtuales se tamizan a través de un modelo experimental en peces cebra estandarizado en esta investigación. Utilizando este sistema de tamizaje farmacológico secuencial se identifican nuevas entidades moleculares con actividad antiinflamatoria. Dos de ellas, el bisacodilo y la 5- nitroindazolinona VA5-13l, muestran actividad antiinflamatoria comparable a la indometacina (control positivo) en modelos de roedores e inhiben la liberación de interleucina 6 y la producción de nitritos en macrófagos murinos de la línea RAW 264.7. Finalmente, se evaluan derivados de estas dos sustancias en modelos biológicos donde análogos estructurales resultan mas potentes que los compuestos de partida, evidenciando las posibilidades de optimización estructural. Los dos núcleos bases descubiertos dejan una “puerta” abierta al desarrollo de nuevos derivados con potente actividad antiinflamatoria. La nueva estrategia de cribado farmacológico propuesta en esta investigación resulta satisfactoria y novedosa, la cual puede ser utilizada por cualquier institución nacional o internacional interesada en la búsqueda de nuevos fármacos ...

Siverio Mota, Dany

Marrero Ponce, Yovani (Director)

Editorial Universitaria

2014

Cuba, Ministerio de Educación Superior

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Español

Texto

La Habana